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在我国，肺癌是发病率及死亡率均居高位的恶性肿瘤之一，且EGFR突变是肺癌靶向治疗中最受关注的热门靶点之一，目前国内已经有多款靶向EGFR的药物上市。但针对EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗中存在的如何延缓和克服耐药，仍然是目前临床中探索的热点问题。本期特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授和方文峰教授接受专访，就“安罗替尼联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼一线治疗ⅢB-Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者多中心、随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床研究”展开详细讨论。该研究结果已于2024年8月13日正式发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（IF: 40.8）[1]。
曾赴美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）、美国伊利诺伊大学芝加哥分校进修、学习
《肿瘤医学论坛》：结合近年来EGFR突变晚期NSCLC诊疗进展，您开展该研究的初衷是什么？
众所周知，EGFR-TKIs是目前EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的标准治疗。但是，在经过一段时间的治疗后，TKI药物会出现耐药，因此如何克服或者延缓EGFR-TKIs耐药是大家都非常关注的问题。临床前研究表明，EGFR-TKIs和抗血管生成药物具有协同增效的作用。国内外专家学者也进行了众多的III期研究，表明在EGFR-TKIs的基础上联合贝伐珠单抗或雷莫西尤单抗，可以显著延长PFS，由于是注射制剂，也给患者带来了一定的不便。
考虑到安罗替尼临床疗效和安全性，以及口服便利的特点，中山大学肿瘤防治中心的张力教授在这些数据的基础上牵头了FL-ALTER研究：安罗替尼联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼一线治疗ⅢB-Ⅳ期EGFR基因突变型非小细胞肺癌患者多中心、随机、双盲、平行对照III期临床研究。该研究结果已于2024年8月13日正式发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（IF: 40.8）[1]。
《肿瘤医学论坛》：能否详细介绍一下这项Ⅲ期研究的主要结果？这些结果对于临床实践有何指导意义？
在2022年ESMO-ASIA大会中，我们团队首次报告了FL-ALTER研究数据[2]， 与本次文章的数据一致，FL-ALTER研究结果符合预期，主要终点mPFS为联合组14.75个月vs对照组11.20个月，HR=0.64，P=0.003，21-L858R和19-del人群均显著获益，HR分别为0.63和0.60，对于基线存在脑转移人群，HR为0.47，获益更为明显；同时联合组的缓解时间更长，mDoR为12.48个月vs 9.46个月。另外我们重点关注了安全性数据，3级及以上TEAE发生率为联合组49.7%，对照组31%，联合组主要出现的3级及以上不良事件为高血压，并未有非预期的不良反应发生, 安全性整体可耐受。
本研究的创新点在于我们进行详细的基因动态分析，在试验过程中，我们收集了基线、第一次疗效评估和进展时的血液样本，并进行了大panel的基因分析。结果表明，在基线时，实验组和对照组的血样中分别有83.9%和87%检测到了EGFR突变，第一次疗效评估时，两组分别有19.1%和29.9%仍能检测到EGFR突变，而进展时，试验组检测到EGFR突变比例为50%，对照组则又恢复到基线-del表现出同样的趋势。TP53突变作为一个不良的预后指标，也同样看到类似的动态变化趋势，在进展时，试验组检测到TP53的比例仅为对照组的一半。我们进一步动态分析了两组患者的肿瘤突变负荷，同样观察到了上述的变化趋势，在疾病进展时，相比于对照组，试验组肿瘤突变负荷显著下降，具有统计学意义（P=0.00014）。所以我们的研究进一步表明，与TKI单一疗法相比，VEGF和EGFR信号通路的双重抑制在降低整体突变负荷和关键驱动基因突变频率方面更有效。
对于A+T联合方案，众多研究均会对联合方案的获益人群进行挖掘。同样我们研究也进行多角度的分析，从森林图中可以看到，无论21-L858R还是19-del，HR值与整体人群一致；而对于基线存在脑转移的人群，试验组的HR为0.47，显著低于基线无脑转移的人群（HR= 0.72）。同时我们从基因层面进行了挖掘， 尤其从是否合并TP53突变的角度，我们发现，无论是否合并TP53突变，试验组均明显优于对照组，HR值与整体人群相近，证明对于合并TP53突变的人群，同样可以从联合治疗组获益。
在基线%的患者血样中检测到EGFR扩增。已有文献报道，EGFR扩增是EGFR-TKIs不良预后和靶向药耐药机制之一。对于该人群，试验组对比对照组的HR为0.27，可使PFS延长4.9个月，进展风险降低73%，证明存在EGFR扩增的人群，能够从联合治疗组获益更多。另外我们评估了整体突变负荷对疗效的影响，我们根据中位值将人群分为突变负荷高和低，与单独使用吉非替尼相比，安罗替尼联合吉非替尼可使高突变负荷人群的PFS延长6.2个月，高肿瘤突变负荷（TMB）患者的进展风险降低62%，同样表明存在高突变负荷的患者可以从联合方案中获益更多。综上所述，除了脑转移患者外，那些高突变负荷或存在EGFR扩增的患者均可以从联合治疗中获益。
我们对进展后耐药机制进行了分析，对于整体人群，对照组的继发性EGFR-T790M突变率为38%，安罗替尼组的继发性EGFR-T790M突变率为17%，可能因为试验组检测到EGFR突变比例仅为50%，远低于对照组82.7%, 而继发EGFR-T790M突变率与突变负荷息息相关。
一个药物或治疗方案在临床使用能够获得广泛认可，主要取决于几个方面：一、有效性，二、安全性，三、可及性，四、经济性。从FL-ALTER研究结果可以看出这种双口服方案一线联合治疗的PFS获益，证实该方案的疗效。同时，这种双口服联合治疗的方案未出现新的安全性信号，不良反应可耐受。且均为口服药物，对于患者而言更为便利。
EGFR突变晚期NSCLC患者药物的研发，在于两条线，第一条是延缓耐药，第二条是克服耐药。一句话概括EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的现状：三代同堂三代优选。
第一点，从FLURA2[3]和MARIPOSA[4]研究我们可以看出，联合治疗已经获批了适应症，因此一线EGFR-TKIs已经从三代优选进入到联合治疗时代。但是在临床实践的过程中，我们发现并不是所有的患者都可以从联合治疗中获益，也并不是所有的患者都愿意EGFR-TKIs联合化疗药物，因此给联合治疗带来一定的挑战。无论是安全性事件上，还是患者的治疗体验上，均会带来巨大的不便利，因为EGFR-TKIs本身是口服给药，联合治疗方案需要定期来医院进行静脉注射，这对治疗的依从性和便利度带来极大的挑战。在整个药物研发的策略上，从FL-ALTER研究发现，一代TKI联合安罗替尼，相对于单药能够显著的延长患者的PFS。所以三代TKI去联合口服的抗血管生成药物，也有可能进一步延长患者的PFS，从而可以去替代化疗药物联合三代TKI。针对这一点需要去启动一个大型的Ⅲ期研究，去证实这个理念和治疗策略。总的来说一方面是整个领域从单药已经开始向联合治疗迈进，另一方面联合治疗也可以进一步去优化。从联合治疗的便利度上，三代TKI联合一个多靶点的抗血管生成药物，是一个非常值得探索的方向。
第二点，在耐药后也需要去探讨，无论是单药还是联合治疗，患者大概率会产生耐药。那么耐药之后，怎么去通过一个新药和新方法去克服耐药，是目前整个领域的一个研究热点。首先去朝着精准化的克服耐药去探索，比如去开发第四代TKI药物，或者是联合旁路或下游活化的小型TKI去克服耐药，如联合HER2或旁路KRAS的TKI去克服由这些基因活化的获得性耐药。除此之外，整个治疗也可以回到传统的化疗，在化疗的基础上去联合，比如联合抗血管生成药物以及免疫治疗药物，如ORIENT31[5]研究。每一个研究都是告诉我们靶向治疗失败之后，可以使用化疗联合抗血管，或联合PD-1抑制剂等治疗策略，都已经获批了适应症。
第三点就是去新药研发，比较热门的如ADC药物。我们自己团队在张力教授带领下也在探索TROP2-ADC和EGFR-HER3双特异性抗体偶联药物（ADC），都在EGFR突变患者TKI耐药后看到了不错的疗效。我相信随着新药和新方案的推进，未来无论是在延缓耐药还是克服耐药上，一定可以给患者提供越来越优的治疗方案，能够进一步帮助患者，让EGFR突变亚型的晚期肺癌，逐渐成为一个可控的慢性病。
虽然目前三代EGFR-TKIs的使用越来越普遍，FL-ALTER研究结果同样对未来的临床探索带来一定的启示。首先，对于21-L858R、合并TP53突变、基线存在脑转移、高的突变负荷、EGFR扩增等人群，单药效果不佳，需要联合进行强化治疗，联合口服抗血管生成药物可能是一种治疗选择，但需要补充联合三代EGFR TKI的临床数据；其次安罗替尼联合吉非替尼对整体的突变负荷和关键的突变基因具有一定的抑制作用，例如EGFR和TP53等基因均降到了单药组的一半，这种抑制作用是否会带来长期的生存获益仍然需要进一步探索；最后对于耐药机制的分析，联合组耐药机制中67%为未知，这种未知类型的PD-L1表达如何？是否可以从后续免疫治疗中获益，同样值得关注。总之，FL-ALTER研究达到了研究预期，也为临床中EGFR突变人群的强化治疗提供了更多的选择，当然也留下一些科学问题值得我们去探索。
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