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1、药物制剂理论（颗粒剂）一、概述颗粒剂（granules)是将药物粉末与适宜的辅料混合而制成的真有一定粒度的干燥 颗粒状制剂。中国药典规定的粒度范围是大于一号筛(2000um)的粗粒和小于五号筛 (180um)的细粒的总和不能超过15%。日本药局方还收载细粒剂，其粒度范围是 105 500 um。颗粒剂既可直接吞服，又可冲入水中饮服。根据颗粒剂在水中的溶解情况可分类为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂及泡腾性颗粒剂。在西药颗粒剂中又增加了肠溶颗粒、 缓释颗粒和控释颗粒等。颗粒剂与散剂相比具有以下特点:飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少; 服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂;必要时对颗粒进
2、行包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但包衣时需注意颗粒大小的均匀性以及表面光洁度，以保证包衣的均匀性;注意多种成分颗粒的混合物，如各种 颗粒的大小或粒密度差异较大时易产生离析现象，从而导致剂量不准确。二、颗粒剂的制备颗粒剂的制备主要涉及制粒技术。制粒方法大体分两大类，湿法制粒和干法制粒。 无论采用什么制粒方法，首先将药物进行前处理,即粉碎、过筛、混合等,这些操作完全 与散剂的制备过程相同。传统的湿法制粒是目前制备颗粒剂的主要方法。具体操作步骤如下：制软材 将药物与适当的稀释剂（如淀粉、蔗糖或乳糖等）、崩解剂（如淀粉、纤维素衍生物等)充分混匀，加人适量的水或其他黏合剂
3、制软材。实际上制软材是一种大量固体粉末和少量液体进行混合的过程,平常也叫捏合。制软材是湿法制粒的关键技术，一般根据经验“手握成团,轻压即散”为原则掌握软材的质量。由于淀粉和纤维素衍生物兼具黏合和崩解两种作用，所以是制备颗粒剂的常用辅料。制备湿颗粒 颗粒的制备常采用挤出制粒法。将软材用机械挤压通过筛网，即可制得湿颗粒。近年来流化床制粒技术、搅拌制粒技术等也广泛应用于颗粒剂的制备 中。流化制粒可在一台机器内完成混合、制粒、干燥，因此称之为“一步制粒”。颗粒的干燥 湿法制得的颗粒都需要加以干燥，以除去水分、防止结块或受压变形。常用的方法有箱式干燥法、流化床干燥法等。整粒与分级 在干燥过程中，某些颗粒
4、可能发生粘连，甚至结块。因此,要对干燥后的颗粒给予适当的整理，以使结块、粘连的颗粒散开，获得具有一定粒度的均匀颗粒，这就是整粒过程。一般采用过筛的办法进行整粒和分级。质量检查与分剂量 将制得的颗粒进行含量检查与粒度测定等,按剂量装入适 宜袋中。颗粒剂的贮存基本与散剂相同，应注意多组分颗粒的分层以及吸潮等问题。二、颗粒剂的制备颗粒剂的制备工艺流程图粉碎（1）粉碎的概述与意义：粉碎是使将大块物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程，其主要目的是减少粒径、增加比表面积。粉碎的意义在于：细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度；细粉有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与各成分的粒
5、径有关；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，提高制剂质量与药效；有助于从天然药物中提取有效成分等。必须注意粉碎过程可能带来的不良作用，如粉尘污染、热分解、爆炸、黏附与凝聚性的增大、堆密度的减少、晶型转变等。（2）粉碎的机理、方法及设备粉碎机理物质依靠其分子间的内聚力而聚结成一定形状的块状物。粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。由于被粉碎物料迅速恢复弹性变形时以热能释放能量，所以粉碎操作经常伴随温度上升。粉碎过程常用的外加力有：冲击力（impact）、压缩力（compression）、剪切力（cutting）、弯曲力（bending）、研磨力（rubbi
6、ng）等。被处理物料的性质、粉碎程度不同，所需施加的外力也不同。冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效，纤维状物料用剪切方法更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时，用研磨法较好。实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。粉碎方法干法粉碎、湿法粉碎、单独粉碎、混合粉碎、低温粉碎、流能粉碎等，较常用的方法是干法粉碎和湿法粉碎；干法粉碎是将药物干燥到一定程度（一般是使水分小于5%）后粉碎的方法，而湿法粉碎是指在药物粉末中加入适量的水或其他液体再研磨粉碎的方法，这样“加液研磨法”可以降低药物粉末之间的相互吸附与聚集，提高粉碎的效率。粉碎 A.球磨机球
7、磨机的结构与粉碎机理非常简单，是最普通的粉碎设备之一，已有100多年的历史。如图所示。它粉碎效率高、密闭性好、粉尘少，所以适应范围很广，既可进行干法粉碎也可进行湿法粉碎；既可粉碎毒剧药品、贵重药品、吸湿性或刺激性强的药品，也可对易氧化药品在充入惰性气体条件下进行粉碎，还可以在无菌条件下粉碎眼用、注射用药物；对结晶性药物、硬而脆的药物来说，球磨机的粉碎效果尤佳，一般均能获得可过200目筛的极细粉。粉碎B.冲击式粉碎机冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。其典型的粉碎结构有锤击式和冲击柱式。粉碎 C.气流式粉碎机
8、亦称为流能磨，它的粉碎动力来源于高速气流，常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉机”之称。气流式粉碎机如图所示。气流粉碎机的粉碎有以下特点：可进行粒度要求为320m超微粉碎；由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳-汤姆逊冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料粉；设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可适用于无菌粉末的粉碎；和其他粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎药物的粒度要求高时还是值得的。粉碎 D.胶体磨胶体磨为湿法粉碎机。物料在对接在一起的定子和转子间的缝隙中受剪切力的作用而被粉碎成胶体状。粉碎产物在旋转转子的离心作用下从缝隙中排出。胶体磨常用于混悬剂与乳剂等分散系的粉碎。E.滚压粉碎机物料通过压
9、轮间的速度与物料的塑性有关，物料为稀糊状时粉碎作用与胶体磨相同。筛分 筛分是将粒子群按粒子的大小、密度、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法，操作简单、经济而且分级精度较高，是医药工业中应用最为广泛的粒子分级操作方法。筛分的目的概括起来就是为了获得较均匀的粒子群，或者是筛除粗粉取细粉，或者是筛除细粉取粗粉，或者是筛除粗、细粉取中粉等。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分用的药筛按其制作方法分两种，一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。另一种为编织筛，是具有一定机械强度的金属丝（如不锈钢丝、铜丝、铁丝等），或
10、其他非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。编织筛的优点是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选。我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，由于所用筛线的直径不同，筛孔的大小也有所不同，因此必须注明孔径的具体大小，常用m表示。例如每英寸有100个孔的筛号标记为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉。筛分中国药典所用的药筛，选用国家标准的R40/3系列，其筛号与筛孔内径（平均值）、目号的关系如下：筛号筛号筛孔内径（平均值）筛孔内径（平均值）目号目号一号筛一号筛2000m70m10目二号筛二号筛850m29m24目三号筛三号筛355
11、m13m50目四号筛四号筛250m9.9m65目五号筛五号筛180m7.6m80目六号筛六号筛150m6.6m100目七号筛七号筛125m5.8m120目八号筛八号筛90m4.6m150目九号筛九号筛75m4.1m200目为了便于区别固体粉末的大小，在中国药典2010年版二部凡例中把固体粉末分为六个等级，如下：最粗粉 指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗粉 指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；中粉 指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细粉 指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；最细粉 指能全部通过六号筛，并含
12、能通过七号筛不少于95%的粉末；极细粉 指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。制剂工程中常采用筛网运动方式使粒子运动，且根据筛面的运动方式分为旋转筛、摇动筛、旋动筛以及振动筛等。旋动使筛面在偏心轴的带动下进行水平旋转运动，振动使筛面在电磁或机械力的作用下进行上下往复运动。为了使物料充分运动常同时采用几种运动方式。混合 把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合，其中包括固-固、固-液、液-液等组分的混合，混合操作以含量的均匀一致为目的。但混合的物系不同、目的不同，所采用的操作方法也不同。本节主要介绍固体的混合，即固-固粒子的混合。医药固体微粉具有以下特点：粉体的种类多；粒子
13、的形状、大小、表面粗糙度不均匀；粒度、密度小，附着性、凝聚性、飞散性强；混合成分多，有时可达数十种；微量混合时，最少成分的混合比率（稀释倍率）较大等对混合操作带来一定难度。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。（1）混合机理简介：混合机内粒子经随机的相对运动完成混合，混合机理概括起来由Lacey（1954）提出的三种运动方式。对流混合 是固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时进行的总体混合；剪切混合 是由于粒子群内部力的作用结果，产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合；扩散混合 是相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置所进行的局部混合，当颗粒在倾斜的滑动面上滚下来时
14、发生。上述的三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。必须注意，不同粒径的自由流动粉体以剪切和扩散机理混合时常伴随分离而影响混合程度。混合 （2）混合方法与设备：研磨混合法适用于小量药物的混合，常用器械为研钵。实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况应采用“等量递增”的原则进行混合。在大批量生产中的混合过程，多采用使容器旋转或搅拌的方法使物料发生整体和局部的移动而达到混合目的。固体的混合设备大致分类为两大类，即容器旋转型和容器固定型。容器旋转型混合机 是靠容器本身的旋转作用带动物料上下运动而使物料混合的设备
15、。A.水平圆筒型混合机 是筒体在轴向旋转时带动物料向上运动，并在重力作用下往下滑落的反复运动中进行混合（见下图）。操作中最适宜转速为临界转速的70%90%；最适宜充填量或容积比（物料容积/混合机全容积）约为30%。 B.V型混合机 由两个圆筒成V型交叉结合而成。操作中最适宜转速可取临界转速的30%40%；最适宜充填量为30%。该混合机顶部加料，底部出料，可密闭操作，改善环境，减轻劳动强度，且适于混合润湿、黏性物料粉末。C.双锥型混合机 系在短圆筒两端各与一个锥型圆筒结合而成，旋转轴与容器中心线垂直。混合机内的物料的运动状态与混合效果类似于V型混合机。容器固定型混合机 是物料在容器内靠叶片、螺带
16、或气流的搅拌作用进行混合的设备。搅拌槽型混合机是常用的容器固定型混合机，这种混合机亦可适用于造粒前的捏合（制软材）操作。混合混合 （3）影响混合效果的因素及防止混合不匀的措施组分的比例 基本等量且状态、粒度相近的二种药粉混合，经一定时间后即可混匀，但数量差异悬殊、组分比例相差过大时，则难以混合均匀，此时应该采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其他药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。组分的密度 性质相同、密度基本一致的二种药粉容易混匀，但若密度差异较大时，应将密度小 （质轻）者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面
17、或飞扬，密度大沉于底部而不易混匀。组分的吸附性与带电性 通常可加少量表面活性剂克服，也有用润滑剂作抗静电剂，如阿司匹林粉中加0.25%0.5%的硬脂酸镁具有抗静电作用。含液体或易吸湿性的组分 常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决：如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替；若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。含可形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔
18、现象。此现象的产生不利于组分的混合。药剂调配中常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，例如，将45%樟脑（熔点179）与55%萨罗（熔点42）混合时，形成的低共熔混合物的熔点降低为6，在室温时即液化。三、颗粒剂的质量检查 1.外观 颗粒剂应干燥，粒径大小均匀，色泽一致，无吸潮、结块、潮解等现象。2.粒度 除另有规定外，照“粒度和粒度分布测定法”（中国药典2010年版二部附录 E第二法双筛分法）检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的15%。3.干燥失重 除另有规定外，照“干燥失重测定法” （中国药典2010年版二部附录 L）测定，于105干
19、燥至恒重，含糖颗粒应在80%减压干燥，减失重量不得过2.0%。4.溶化性 除另有规定外，可溶颗粒和泡腾颗粒照下述方法检查，溶化性应符合规定。可溶颗粒检查法 取供试品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊，但不得有异物。泡腾颗粒检查法 取单剂量包装的泡腾颗粒3袋，分别置盛有200ml水的烧杯中，水温为1525摄氏度，应迅速产生气体而成泡腾状，5分钟内颗粒均应完全分散或溶解在水中。混悬颗粒或已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂，可不进行溶化性检查。5.装置差异 单剂量包装的颗粒剂装量差异限度，应符合下表有关规定。凡规定检查含量均匀度的颗粒剂，可不进行装量差异的检查。多剂量包装的颗粒剂，照中国药典附录中的“最低装量检查法”检查，应符合规定。平均装量或标示装量平均装量或标示装量装量差异限度装量差异限度1.0g及及1.0g以下以下10%1.0g以上至以上至1.5g8%1.5g以上至以上至6.0g7%6.0g5%颗粒剂装量差异限度要求
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