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　　1、第六章第六章 散剂、颗粒剂与胶囊剂散剂、颗粒剂与胶囊剂l常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等l固体制剂的共性：固体制剂的共性： （1）物理、化学稳定性比液体制剂好， 生产制造 成本较低，服用与携带方便； （2）制备过程前处理的单元操作经历相同； （3）药物在体内首先溶解后才能透过生理 膜，被吸收入血。药物药物粉碎粉碎过筛过筛混合混合造粒造粒压片压片颗粒剂颗粒剂散剂散剂片剂片剂胶囊剂胶囊剂口服给药口服给药崩崩解解溶解溶解生物膜生物膜血液循环血液循环剂型剂型崩解或分散崩解或分散溶解过程溶解过程吸收吸收片剂片剂+胶囊剂胶囊剂+颗粒剂颗粒剂-+散剂散剂-+混悬剂混悬剂-+溶液

　　2、剂溶液剂-+不同剂型在体内的吸收路径不同剂型在体内的吸收路径溶液剂溶液剂 混悬剂混悬剂 散剂散剂 颗粒剂颗粒剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 丸剂丸剂口服制剂吸收的快慢顺序：口服制剂吸收的快慢顺序：l药物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述： dC/dt=KS (CS-C) K=D/V式中： K- 溶出速度常数 S-溶出界面面积 D-药物的扩散系数 CS-药物的溶解度 -扩散边界层厚 C-药物的浓度 V-溶出介质的量 （1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常数（加强搅拌）（3）提高药物的溶解度（提高温度，改变 晶型，制成固体分散物等）粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包

　　3、合技术粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。l散剂（散剂（PowdersPowders）系指一种或数种药物均）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。可内服。l其分类有如下三种方法： 按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂； 按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散； 按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；贮存、运输、携带比较方便；制备

　　4、工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。散剂具有以下一些特点散剂具有以下一些特点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性飞散性、附着性、团聚性、吸湿性l物料前处理物料前处理粉碎粉碎过筛过筛混合混合分剂量分剂量质量检查质量检查包装储存包装储存将物料加工成符合粉碎所将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度。要求的粒度和干燥程度。（一）散剂的制备工艺（一）散剂的制备工艺l固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。适宜大小的颗粒或细粉的操作。l粉碎度或粉碎比（粉碎度或粉碎比（n）l功能比（功能比（ work index)：是将无穷大（：是

　　5、将无穷大（ D1= ）的）的粒子粉碎成粒子粉碎成D2=100m时所需的能量。功能数小的时所需的能量。功能数小的物料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作效物料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一。率的最有效方法之一。（二）粉碎（二）粉碎n = D1/D2D1粉碎前的粒度粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度粉碎后的粒度l有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；l有利于各成分的混合均匀；l有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；l有助于从天然药物中提取有效成分等。（二）粉碎（二）粉碎粉碎操作的意义：粉碎操作的意义：（1）研钵研钵 一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，（2）球

　　6、磨机球磨机 在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。粉碎机粉碎机粉碎机粉碎机（3）冲击式粉碎机（冲击式粉碎机（impact mill） 对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。 锤击式粉碎机锤击式粉碎机 冲击柱式粉碎机冲击柱式粉碎机（4）流能磨流能磨（Fluid-energy mills） 流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用。l流体可以

　　7、是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。l由于粉碎过程中高压气流（170 kPa2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量。粉碎机粉碎机粉碎机类型粉碎机类型粉碎作用力粉碎作用力粉碎后粒度粉碎后粒度(m)适应物料适应物料球磨机球磨机磨碎、冲击磨碎、冲击20200可研磨性材料可研磨性材料滚压机滚压机压缩、剪切压缩、剪切20200软性粉体软性粉体冲击式粉碎机冲击式粉碎机冲击冲击4325大部分医药品大部分医药品胶体磨胶体磨磨碎磨碎20200软性纤维状软性纤维状气流粉碎机气流粉碎机撞击、研磨撞击、研磨130中硬度物质中硬度物质各种粉碎机的性能比较各种粉碎机的性能比较l筛分

　　8、法（筛分法（sieving method)sieving method)是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群药筛药筛冲眼筛冲眼筛编制筛编制筛工工业业振动筛振动筛振荡筛振荡筛l混合（混合（mixingmixing）将两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。l混合度（混合度（degree of mixingdegree of mixing）是表示物料混合均匀程度的指标。大小介于01之间。l对流混合对流混合l剪切混合剪切混合l扩散混合扩散混合三种混合方式在实际

　　9、的操作过程中三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。并不是独立进行，而是相互联系的。l物料粉体性质的影响物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密度）l设备类型的影响设备类型的影响（混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等。）l操作条件的影响操作条件的影响（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。）离析离析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。离析是与粒子混合相反的过程，妨碍良好的混合。 组分的比例组分的比例：组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀

　　10、，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。 组分的密度组分的密度： 若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间。组分的粘附性与带电性组分的粘附性与带电性 一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂。含液体或易吸湿性的组分含液体或易吸湿性的组分 如处方中有液体组分时，可用处方中其它组分吸收该液体。常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决。形成低共熔混合物的组分

　　11、形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化现象，称做低共熔现象。常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一定比例混合研磨时极易润湿、液化。此时尽量避免形成低共熔物的混合比。l实验室的混合方式：搅拌搅拌、研磨研磨、过筛过筛。l大批量生产时的混合方式： 搅拌和容器旋转方式搅拌和容器旋转方式。l分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。l常用的方法：目测法、重量法、容量法。（五）分剂量（五）分剂量1）均匀度均匀度 取供试品适量置光滑纸上取供试品适量置光滑纸上平铺约平铺约5cm2，将其表面压平，在，将其

　　12、表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。花纹、色斑。 2）水分水分 取供试品照水分测定法测定，取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过除另有规定外，不得超过9.0。3）装量差异装量差异 单剂量、一日剂量包装单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规的散剂，装量差异限度应符合规定。定。 此外，还应按此外，还应按中国药典中国药典附附录中的录中的“微生物限度检查法微生物限度检查法”作作卫生学检查卫生学检查，并应符合有关规定。，并应符合有关规定。散剂的质量检查散剂的质量检查散剂装量差异限定要求散剂装量差异限定要求4）吸湿性吸湿性 散剂的比表面积较大

　　13、，有较大散剂的比表面积较大，有较大的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质量以及用药的安全性。因此，散剂的吸量以及用药的安全性。因此，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容。量的重要内容。散剂的质量检查散剂的质量检查临界相对湿度（临界相对湿度（critical relative humidity, CHR) 是水溶是水溶性药物的特征参数。空气的相对湿度高于物料的临界相性药物的特征参数。空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮。几种水溶性药物混合后，混合物的对湿度时极易吸潮。几种水溶性药物混合后，混合物的CRH约

　　14、等于各组分约等于各组分CRH 的乘积，因此，这类药物混合的乘积，因此，这类药物混合或保存必须在低于混合物或保存必须在低于混合物CRH的环境下进行才能有效地的环境下进行才能有效地防止吸潮。防止吸潮。l颗粒剂颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。颗粒剂和泡腾性颗粒剂。l颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收

　　15、速度较快。速度较快。 （1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；均较少；（2）服用方便，可根据需要制成色、香、）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；味具全的颗粒剂；（3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证包衣的均匀性；保证包衣的均匀性；（4）多种颗粒混合时易发生离析现象，从）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。而导致剂量不准确。l颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压成片子，而是将制得的颗粒直接装入袋中。 制软材制软材 制湿

　　16、颗粒（流化制粒）制湿颗粒（流化制粒） 湿颗粒的干燥湿颗粒的干燥 整粒与分级整粒与分级 质量检查与分剂量质量检查与分剂量外观：外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。无吸潮、软化、结块、潮解等现象。粒度：粒度：除另有规定外，一般取单剂量包除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂包或多剂量包装颗粒剂1包，包，称重，置药筛内轻轻筛动称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通分钟，不能通过过1号筛和能通过号筛和能通过4号筛的颗粒和粉末总号筛的颗粒和粉末总和不得过和不得过8。干燥失重：干燥失重：取供试品照药典法测定，除取供试品

　　17、照药典法测定，除另有规定外，不得超过另有规定外，不得超过2.0。颗粒剂的质量检查颗粒剂的质量检查溶化性：溶化性：取供试颗粒剂取供试颗粒剂10g，加热水，加热水200ml，搅拌，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。并呈泡腾状。装量差异：装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。量差异限度应符合下表的规定。l1、定义、定

　　18、义 胶囊剂胶囊剂(capsules)系指药物装于空系指药物装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。中而制成的固体制剂。一、概述一、概述（1）能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳）能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性；定性；（2）药物在体内起效快；）药物在体内起效快；（3）液体药物的固体剂型化；）液体药物的固体剂型化；（4）可延缓药物的释放和定位释药。）可延缓药物的释放和定位释药。2.2.胶囊剂的胶囊剂的特点特点：胶胶囊囊剂剂硬胶囊剂硬胶囊剂软胶囊剂软胶囊剂(hard capsules)(hard capsules)(soft capsules(so

　　19、ft capsules，亦称胶丸亦称胶丸) )l(1)硬胶囊剂硬胶囊剂：系将一定量药物及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中制成。硬胶囊呈圆筒形，由上下配套的两节紧密套合而成，其大小用号码表示，可根据药物剂量的大小而选用。l(2)软胶囊剂软胶囊剂：系将一定量的药物（或药材提取物）溶于适当液体辅料中，然后封闭于软胶囊中而成的一种圆形或椭圆形制剂。 但因制备方法不同，软胶囊剂又可分两种：用压制法制成的，中间往往有压缝，故称有缝胶丸；用滴制法制成的，呈圆球形而无缝，则称无缝胶丸。胶囊剂分类：胶囊剂分类：l另外，还有根据用途命名：例如另外，还有根据用途命名：例如肠溶胶肠溶

　　20、胶囊剂囊剂 (enteric capsules)、结肠靶向胶囊结肠靶向胶囊剂剂(colon-targeted capsules)等。等。 l胶囊剂主要供口服，但近年来也有用于胶囊剂主要供口服，但近年来也有用于直肠等腔道给药的，用法类似于栓剂。直肠等腔道给药的，用法类似于栓剂。胶囊剂分类：胶囊剂分类：l硬胶囊剂的制备一般分空胶囊的制备和填充物料的制备、填充、封口等工艺过程。 1.空胶囊的制备 (1)空胶囊的组成( (一一) )硬胶囊的制备硬胶囊的制备l明胶是空胶囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的。l由酸水解制得的明胶称为A型明胶， 等电点pH79；l由碱水解制得的明胶称为B型明胶， 等电点

　　21、pH4.75.2。l增塑剂（增加韧性与可塑性）l增稠剂（减少流动性）l遮光剂（适用于光敏感性药物）l着色剂（为了美观和便于识别）l防腐剂（为了防止霉变）以上组分并不是任一种空胶囊都必须以上组分并不是任一种空胶囊都必须具备，而应根据具体情况加以选择。具备，而应根据具体情况加以选择。 l溶胶蘸胶(制胚)干燥拔壳切割整理等六个工序，主要由自动化生产线完成。l 生产环境应达10000级，温度1025，RH35%45%。l空胶囊的规格由大到小分为000、00、0、1、2、3、4、5号共8种，一般常用的是05号。 空胶囊号数012345溶积（ml)0.750.550.400.300.250.15空胶囊的号

　　22、数与容积空胶囊的号数与容积(1)物料的处理与填充 若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充。 若由于药物流动性差等方面原因，则需加一定的稀释剂、润滑剂用等辅料。2.2.填充物料的制备、填充与封口填充物料的制备、填充与封口(2) 胶囊规格的选择与套合、封口 空胶囊的选用 空胶囊分普通胶囊和锁口胶囊(分单锁口和双锁口两种)，目前多使用锁口式胶囊密闭性好，不必封口。2.2.填充物料的制备、填充与封口填充物料的制备、填充与封口胶囊自动灌装机胶囊自动灌装机1.1.影响软胶囊成型的因素影响软胶囊成型的因素 (1) (1) 囊壁组成的影响：囊壁组成的影响：囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊的

　　23、特点，它由明胶、增塑剂、水三者所构成，其重量比通常是，干明胶-干增塑剂-水=1:（0.40.6) :1。 明胶剂与增塑剂的比例对软胶囊剂的制备及质量有着十分重要的影响。 常用增塑剂与甘油、山梨醇或二者的混合物。(2)(2)药物性质与液体介质的影响药物性质与液体介质的影响 l对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充。l 液体药物若含5%水或为水溶性、挥发性、小分子有机物均不宜制成软胶囊。l 液体药物pH以2.57.5为宜，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。影响软胶囊成型的因素影响软胶囊成型的因素影响软胶囊成型的因素影响软胶囊成型的因素(3)(3)药物为混悬液时对胶囊大小的影响：药物为混悬液时对胶

　　24、囊大小的影响： l为求得适宜的软胶囊大小可用“基质吸附率”(base adsorption)来计算，既1g固体药物制备的混悬液时所需液体基质的克数，可按下式计算： 基质吸附率=基质重量/固体药物重量 l根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量的混悬液所需模具的大小。l常用滴制法和压制法制备软胶囊 (1)滴制法：滴制法由具双层滴头的滴丸机完成。滴制时，胶液、药液的温度、滴头的大小、滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶囊的质量。 (2)压制法：目前生产上主要采用旋转模压法。 滴制法滴制法 由具双层喷头的由具双层喷头的滴丸机（见图滴丸机（见图4l）完）完成

　　25、。滴制中，胶液和药成。滴制中，胶液和药液的温度、喷头的大小、液的温度、喷头的大小、滴制速度、冷却液的温滴制速度、冷却液的温度等因素均会影响软胶度等因素均会影响软胶囊的质量。囊的质量。 压制法压制法 l肠溶胶囊制备有两种方法： l一种方法是明胶与甲醛作用生成甲醛明胶，但此种处理法受甲醛浓度、处理时间、成品贮存时间等因素的影响较大，使其肠溶性极不稳定。 l另一种方法是在明胶壳表面包被肠溶衣料，其肠溶性较稳定。l胶囊剂的质量应符合药典“制剂通则”项下对胶囊剂的要求：1.1.外观外观 胶囊外观应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。硬胶囊剂的内容物应干燥、松紧适度、混合均匀。2.2.水分水分

　　26、硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超出9.0%。( (一一) ) 质量检查质量检查3.3.装量差异装量差异 每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍(平均装量为0.3g以下，装量差异限度为10.0%；0.3g或0.3g以上，装量差异限度为7.5%)。4.4.崩解度与溶出度崩解度与溶出度 胶囊剂作为一种固体制剂，通常应作崩解度、溶出度或释放度检查， 除另有规定外，应符合规定。 凡规定检查溶出度或释放度的胶囊不再检查崩解度。( (一一) ) 质量检查质量检查l由胶囊剂的囊材性质所决定，包装材料与储存环境如湿度、温度和贮藏时间对胶囊剂的质量都有明显的影响。l 一般应选用密闭性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装，在小于25、相对湿度不超过45%的干燥阴凉处，密闭贮藏。

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