本研究描述了L-肌肽锌螯合物的化学和生物学性质（L-CAZ；通用名聚普瑞锌；化学名称 catena（S）‑[μ‑[N(
Zn; 分子量 291.6404; CAS注册号 107667‑60‑7)。本品为白色或黄白色结晶粉末，不溶于冰醋酸，几乎不溶于水、甲醇、乙醇和。可溶于稀盐酸、稀硝酸和氢氧化钠溶液，熔点为260‑270˚C。聚普瑞锌是一种抗溃疡药物，由Hamari Chemicals Co., Ltd.和Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.联合研发，于1994年在日本首次获得批准。本文综述了聚普瑞锌的研究进展，包括专利、制剂、合成路线、药代动力学、药理作用及临床应用。
是锌（Zn）和L-肌肽的螯合形式，是新一代胃黏膜保护剂，在日本已用于临床20多年。结构式见图1。聚普瑞锌能提高幽门螺杆菌的根除率，已在临床实践中得到验证。聚普瑞锌还通过增加热休克蛋白表达和呈现抗氧化和抗细胞凋亡作用来提供黏膜保护。它还可以抑制炎症因子的表达，并刺激受损上皮细胞肉芽组织的增殖和迁移。因此，聚普瑞锌可以促进消化性溃疡的愈合并提高溃疡愈合的质量。聚普瑞锌可能具有广阔的临床应用前景。
日本在1989年申请了世界第一项聚普瑞锌专利（专利号WO9015616），这是胃溃疡的申请专利，随后在2004年申请了肝纤维化的专利（专利号JP4802470B2）和申请 2016年口腔崩解片的专利（专利号JP2017002045A）。但是，聚普瑞锌核心化合物的专利申请并未在中国涵盖。2012年，我国生产出首个胃溃疡适应证仿制药，并获国家食品药品监督管理局（吉林省博大伟业制药有限公司）批准上市。2016年在中国申请了相关专利。申请和授权的主体在化合物、制备方法和申请专利等方面比较相似。
日本的聚普瑞锌制剂包括颗粒剂、片剂和口腔崩解片，而中国的主要为颗粒剂。为了改善聚普瑞锌的溶解，颗粒制剂包含聚普瑞锌、乙醇、甘露醇、聚维酮K-30、环糊精、海藻糖、麦芽糖醇和预胶化淀粉制备的分散体。该配方还可以提高聚普瑞锌的稳定性和生物利用度。聚普瑞锌与其他活性成分的联合制剂也代表了一种有效的研发策略。一项体外药理研究表明，聚普瑞锌与常规抗生素左氧氟沙星、多西环素、头孢他啶和克拉霉素联合使用时，其抗菌活性优于单独使用抗生素组，表明聚普瑞锌具有显著的协同作用。此外，聚普瑞锌和质子泵抑制剂（PPI）的组合可以显著加快内窥镜黏膜下剥离术（ESD）后溃疡的愈合速度，从而提高愈合质量并降低术后并发症的发生率。
14C和65Zn标记化合物在大鼠体内研究了L-CAZ的肠道吸收。研究表明，L-CAZ在肠道吸收过程中分解为其成分L-肌肽和锌。大鼠单次服用14C标记的L-CAZ后，L-CAZ在尿液中的累积排泄率为4.1%，在粪便中为13.3%，在气体中为38.8%。对于65Zn标记的L-CAZ，其在尿液和粪便中的排泄率分别为0.3%和85.0%。锌的吸收率估计为11%。在另一项研究中，七名健康受试者单次口服聚普瑞锌（75mg）。摄入药物后 1.6 小时达到最高血浆锌浓度，为 1.9μg/ml。醋酸诱导溃疡大鼠模型评价显示，溃疡部位的锌浓度与给药前和给药后12h相比仍较高。在吸收过程中，产品分解为肌肽，肌肽代谢为 L-组氨酸和氨基丙烯酸。然后根据内源性代谢系统代谢氨基酸和吸收的锌。锌主要通过粪便排泄，空腹服用聚普瑞锌（150mg）时的排泄率为0.47%，饭后服用时的排泄率为 0.12%。如果连续7天口服聚普瑞锌，一天尿中锌的排泄率为0.21-0.46%。如果空腹服用300mg聚普瑞锌，24小时和48小时粪便中锌的排泄率分别为41.4%和58.8%。由于锌的积累率较低，粪便中锌的含量是服药前的两倍。
聚普瑞锌在所有实验模型中均有效，包括紧急胃损伤、盐酸阿司匹林胃损伤、组胺胃损伤和盐酸乙醇胃损伤，并呈现剂量依赖性，特别是对盐酸乙醇胃损伤和十二指肠溃疡。体外实验表明，聚普瑞锌可抑制大鼠胃上皮细胞系RGM1胃蛋白酶的分泌，从而显著减轻对胃黏膜的损伤。因此，聚普瑞锌是一种具有增强防御因素的抗溃疡药物。
先前的体内和体外研究已经证实，聚普瑞锌发挥抗幽门螺杆菌作用，主要归因于Zn离子。聚普瑞锌具有螯合结构，能有效黏附受损的胃黏膜，可显著提高胃内的抗菌活性。结果表明，聚普瑞锌（150mg/d）联合常规三联疗法（奥美拉唑40mg/d、阿莫西林2g/d、克拉霉素1g/d）的幽门螺杆菌根除率明显高于对照组。常规三联疗法（ITT 77% vs. 58.6%，PP 81.1% vs. 61.4%）。幽门螺杆菌产生大量活性脲酶是幽门螺杆菌感染的重要致病因素。锌和肌肽是聚普瑞锌的两个重要成分，可以显著抑制脲酶活性。脲酶是一种镍金属酶，其活性取决于活性位点的镍含量。脲酶基因簇ureABIEFGH包含至少7个必需基因，包括结构基因ureA和ureB、辅助基因ureEFGH和
脲酶特有基因ureI。脲酶辅助基因促进镍插入ureA/ureB蛋白活性位点以形成活性蛋白。脲酶激活需要在整个酶的六个活性位点插入两个镍。因此，辅助基因编码的蛋白质在镍离子聚合到酶的活性位点中起重要作用。Zn可以诱导脲酶分子中镍离子的取代反应，改变脲酶的构象，显著抑制其酶活性。此外，肌肽由丙氨酸和组氨酸组成，组氨酸能有效调节Zn离子，准确插入酶的结构位点，显著抑制脲酶活性。肌肽还可以调节锌离子准确插入酶原的活性位点并取代镍离子。
聚普瑞锌促进大鼠模型慢性溃疡的愈合。一项研究选择了醋酸盐溃疡模型（AAU）和铁-抗坏血酸模型（FAU）来确定溃疡面积，并以溃疡部位的羟脯氨酸（HYP）和DNA含量作为指标。口服1、3、10mg/kg聚普瑞锌后，AAUs和FAUs模型溃疡面积在第4天减少，但第14天溃疡未完全愈合。与对照组相比，聚普瑞锌组赖氨酸含量在溃疡第4天（4.3±0.8µg/mg）和第7天（10.7±1.2µg/mg）增加，第11天显著增加。FAU模型的DNA含量在溃疡第7天显著低于非溃疡部位。然而，AAU模型的DNA含量并没有减少，尽管第11天两个模型溃疡部位的DNA含量明显高于非溃疡部位。14天后内容物恢复到正常水平。对于这两种模型，当给予1-10mg/g的聚普瑞锌剂量时，溃疡部位的HYP含量以剂量依赖性方式增加。当在溃疡第4天给AAU和在溃疡第7天给FAU施用3mg/kg的聚普瑞锌剂量时，与对照组相比，DNA含量更快地恢复到正常水平。此外，聚普瑞锌对溃疡的愈合作用归因于其抗氧化特性。先前的一项研究报告说，聚普瑞锌以剂量依赖性方式显著减少胃溃疡面积，同时降低黄嘌呤氧化酶和髓过氧化物酶的活性；同时，它还可以降低溃疡黏膜中的丙二醛水平。聚普瑞锌可以恢复黏膜中的谷胱甘肽水平。它还可以持续下调肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、巨噬细胞炎症蛋白-2和细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子-2a的蛋白表达，这些蛋白均在溃疡组织中被激活以促进溃疡黏膜的愈合。
肝纤维化是由某些感染（例如乙型肝炎和丙型肝炎感染）刺激纤维细胞，从而产生大量细胞外基质（ECM）引起的。高达90%的肝癌患者表现为晚期肝纤维化或肝硬化。肝窦周围空间中的静态肝星状细胞是肝ECM的主要产生者，被认为是肝纤维化的关键因素。Ye等的研究报道，聚普瑞锌可以抑制肝星状细胞的增殖和迁移。此外，肝纤维化标志物（包括I型胶原蛋白、纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白）的表达在用聚普瑞锌治疗后下调。使用OneArray通过微阵列分析进行基因芯片分析，其中包含31,741个mRNA探针，检测人类基因组中的20,672个基因。发现202个差异表达基因在聚普瑞锌处理后改变1.5倍，这些基因的变化与肿瘤细胞增殖、迁移和细胞骨架结构有关。在硫代乙酰胺诱导的肝纤维化动物模型中，200mg/d聚普瑞锌显著抑制基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的表达，同时减少肝纤维化的面积。一项日本临床研究报告，丙型肝炎和肝硬化患者接受150mg/d聚普瑞锌治疗3年后，与对照组患者相比，3年后丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平显著降低（
=0.0293）。综上所述，这些发现表明，聚普瑞锌可被视为肝硬化患者的一种新型治疗方法。
之前的一项研究报告说，聚普瑞锌可以显著降低脲酶活性，并抑制幽门螺杆菌感染引起的炎症和氧化应激水平。Kashimura等人证明，聚普瑞锌在根除幽门螺杆菌治疗中具有潜在作用。该研究包括66名患有幽门螺杆菌感染的患者，对消化不良进行了7天的研究。接受聚普瑞锌的四联治疗组患者（兰索拉唑、阿莫西林、克拉霉素和聚普瑞锌）的幽门螺杆菌根除率比三联治疗组（兰索拉唑、阿莫西林和克拉霉素）的患者高17%（
0.05）。为进一步比较含聚普瑞锌的四联疗法和三联疗法根除幽门螺杆菌的疗效和安全性，北京协和医院消化科在全国11个城市开展了一项前瞻性、多中心、随机、平行对照、开放性临床研究。该研究发现，与标准三联疗法相比，聚普瑞锌四联疗法的幽门螺杆菌根除率显著提高。率差达到19.7%（根据方案分析，81.1% vs. 61.4%），表明聚普瑞锌还可以增强胃黏膜对幽门螺杆菌感染的抵抗力，并且聚普瑞锌可用于幽门螺杆菌根除治疗。
随着1990年代后期ESD的引入，早期胃癌内镜治疗的适应症进一步扩大。ESD具有微创性和良好疗效，是目前内镜治疗早期胃癌和癌前病变的标准方法。目前，上消化道ESD后的患者通常使用PPI来刺激溃疡愈合。Nishizawa等人进行的一项荟萃分析报告称，PPI联合胃黏膜保护剂比单独使用PPI更有效。此外，Inaba等人的一项研究包括163名ESD手术后的患者，他们被随机分配接受每天服用兰索拉唑（30mg）或每天服用兰索拉唑（30mg）联合聚普瑞锌（150mg）。2个月后，接受兰索拉唑联合聚普瑞锌治疗的患者溃疡愈合评分较兰索拉唑组显著升高（
0.0001）。因此，聚普瑞锌为术后ESD药物应用提供了更多选择。
在Watari等人进行的一项随机对照研究（n=20）中，小肠黏膜损伤患者长期服用低剂量阿司匹林，每天口服聚普瑞锌（150mg）。4周后，胶囊内镜显示，与对照组相比，聚普瑞锌治疗组的下部病变（包括红斑和溃疡）数量显著减少（
0.05）。这些结果表明，聚普瑞锌可有效保护黏膜免受低剂量阿司匹林引起的小肠损伤。潜在的机制仍然未知，需要进一步研究。
日本一项前瞻性研究报告称，接受放化疗联合聚普瑞锌治疗的头颈部肿瘤患者与未接受聚普瑞锌治疗的对照组相比，严重口腔黏膜炎的发生率较低（39.3% vs. 60.7%）。在接受化疗和放疗以及同种异体骨髓干细胞移植的白血病患者中，与对照组相比，聚普瑞锌治疗组中重度口腔黏膜炎的发生率显著降低 （20% vs. 82%；
0.01）。Ishihama等人报道，在423名因癌症治疗而出现口腔黏膜损伤症状的患者中，聚普瑞锌漱口水可有效改善口腔黏膜损伤。根据癌症治疗方法评估聚普瑞锌冲洗液的效果。接受化疗的患者（n=280）的口腔炎预防成功率、症状改善率、疼痛预防成功率和症状改善率分别为68.5%、84.4%、75.4%和76.7%，32.7%、64.5%、45.5%和73.5%，分别接受放化疗的患者（n=95）和单独接受放疗的患者分别为 29.6、60.0、40.7 和 68.6%。
Hayashi等对2011年至2015年间在岐阜大学医院接受放疗和化疗的非小细胞肺癌患者进行了一项随机对照研究。结果表明，与未用聚普瑞锌治疗的组相比，聚普瑞锌组可以预防患者发展为2级或更高级别放射性食管炎（风险比=0.397；95%置信区间=0.160-0.990；
血液系统恶性肿瘤患者在干细胞移植前通常需要全身放疗。常见的不良反应之一是放射性胃炎。Masayuki等报道，口服全身放疗前口服聚普瑞锌可降低放射性胃炎的发生率（
=0.046）。此外，在另一项研究中，5周龄的雌性Wister大鼠在直肠放疗后接受聚普瑞锌灌肠治疗10天。内窥镜和组织学分析表明，与对照组相比，这些大鼠的黏膜炎症显著减少。另一项研究也报道，实验前2h给予100mg/kg聚普瑞锌，可减少辐射诱导的十二指肠、空肠和回肠肠上皮细胞的凋亡，保护肠内正常上皮细胞。
溃疡性结肠炎的发病机制目前尚不清楚。它是一种慢性、复发性肠道炎症性疾病，其特征是弥漫性炎症和溃疡。先前的一项研究表明，炎症性肠病（IBD）患者的血清锌浓度降低，并且严重的IBD患者存在血清锌缺乏症。聚普瑞锌治疗后，血清锌水平可升高并维持在正常范围内。2,4,6-三硝基苯磺酸诱导大鼠结肠炎的研究表明，与对照组相比，聚普瑞锌（60mg/kg/d）组能显著抑制钙调神经磷酸酶的激活和促炎细胞因子在黏膜中的表达，从而改善溃疡性结肠炎的症状。此外，一项体外研究表明T细胞的活力不受聚普瑞锌的影响。
味觉障碍通常与口腔黏膜炎有关，并且可能是化疗和放疗的额外副作用。接受化疗的癌症患者通常会经历味觉的变化。多项证据表明，味觉障碍与缺锌有关，因为需要锌的酶存在于味蕾中，并且它们在味觉功能中起着重要作用。进行了一项研究，以评估136名接受FE100治疗的女性乳腺癌患者是否存在味觉改变和聚普瑞锌给药的有效性。在58名有味觉改变的患者中，20名接受了聚普瑞锌，结果如下：70.0%的患者味觉改变得到改善，25.0%的患者没有观察到变化，5.0%的患者病情减轻。多元回归分析表明，体表面积和低血红蛋白水平是引起味觉变化的独立因素（分别为
=0.021）。另一项多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究表明，每天服用68mg聚普瑞锌持续12周对特发性味觉障碍患者也有效。
Kimura等人使用人癌肺上皮细胞系 A549评估了聚普瑞锌对镉诱导的细胞凋亡的影响。发现聚普瑞锌抑制CdCl2诱导的人肺上皮细胞凋亡。这种抑制抑制了镉依赖性活性氧的产生，显著抑制了镉诱导的肺上皮细胞凋亡。该研究还表明，聚普瑞锌的抗氧化作用是通过诱导金属硫蛋白来介导的。因此，推测聚普瑞锌还可用于治疗呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病。
kg）相关的特定不良事件；但是，如果需要，在用聚普瑞锌治疗患者时，可以监测锌浓度。聚普瑞锌颗粒是一种胃黏膜保护剂，可预防大鼠胃十二指肠溃疡模型的急性损伤，对大鼠模型慢性胃溃疡有愈合作用。在长期毒性试验中，大鼠在口服聚普瑞锌300mg/kg或更高剂量13周后出现流涎。口服聚普瑞锌600mg/kg或更高剂量会导致血红蛋白浓度降低、血细胞比容值和网织红细胞计数降低、谷氨酸-丙酮酸转氨酶升高、胰腺纤维化和糜烂的病理检查。除了大鼠40%的死亡率外，高剂量的聚普瑞锌（1200mg/kg）还会引起镇静、直发、腹部增大和腹泻等副作用。死亡大鼠均出现胰腺纤维化、胸腺萎缩、肾上腺皮质脂肪变性和骨髓抑制。上述药物引起的不良反应在停药后可恢复正常。在临床上，聚普瑞锌的主要副作用是恶心、呕吐、便秘或腹泻。有些患者可能会出现肝功能异常，但这些副作用一般都是暂时的，最终会消失。如果副作用严重，可以使用其他类型的胃药进行治疗。此外，聚普瑞锌可能与其他一些药物相互作用。例如，本品与青霉胺、左旋甲状腺素钠同时服用时，可形成螯合物，降低聚普瑞锌的吸收水平，从而降低其疗效。因此，应避免同时服用这些药物，患者将服用的其他药物告知临床医生至关重要，聚普瑞锌颗粒的使用应在医生指导下进行。
聚普瑞锌在溃疡病灶处的特异性黏附归因于锌与身体成分（如白蛋白或其他蛋白质）之间形成新的化学键，从而形成混合配体复合物。L-肌肽在此阶段仍与Zn结合。这些从溃疡部位出现的身体成分可以与具有巯基或咪唑等官能团的锌离子强烈结合。L-肌肽由于其自由基清除特性而具有伤口愈合特性，它通过与身体成分（如白蛋白或其他蛋白质）的完全配体交换反应在溃疡病灶上释放，形成能够形成复合物的混合配体复合物具有比由L-肌肽形成的复合物更大的稳定性常数。同时，对膜具有保护作用的锌被身体成分（如白蛋白）完全捕获并渗入溃疡以缓解炎症。然而，聚普瑞锌颗粒的典型成分是22%的锌和78%的L-肌肽（赋形剂是淀粉），通常提供约15-16mg的锌应该不是问题。此外，根据人体长期使用和几项临床前和人体临床研究未报告不良事件，聚普瑞锌具有长期确立的安全性。
近年来，随着聚普瑞锌的制备路线和晶体类型显示出的显著效果，其在中国的专利申请数量也有所增加。与其他黏膜保护剂相比，聚普瑞锌具有多种作用机制。聚普瑞锌与其他活性成分结合显示出明显的协同效应，因此可作为制备具有潜在改善协同效应的组合物。对聚普瑞锌的全面研究将有助于扩大其临床应用。
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